卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）是一种人类致癌病毒，其生命周期包含潜伏期和裂解期。原发性渗出性淋巴瘤 （Primary effusion lymphoma，PEL）是由KSHV潜伏感染的侵袭性B细胞系淋巴瘤。KSHV在大部分PEL细胞中始终保持潜伏状态，这对KSHV诱导的相关肿瘤的治疗构成了极大威胁。
“激活并杀死”（shock and kill）策略是由北卡罗来纳大学的研究团队在2012年提出，旨在消除宿主细胞内处于潜伏期的HIV。与此类似，在肿瘤细胞中诱导病毒裂解再激活，也是一种潜在的抗肿瘤策略。受此概念的启发，湖南师范大学李婷婷和何善平课题组提出通过诱导潜伏期KSHV进入裂解复制期，从而靶向治疗KSHV相关肿瘤的策略。
已有研究表明，氧化应激是PEL患者的临床标志之一，也是诱导KSHV再激活的最强诱因之一。与之不同的是，李婷婷和何善平团队发现过氧化氢（H2O2）以剂量依赖性方式抑制KSHV阴性而非阳性B淋巴瘤细胞的增殖及存活。进一步研究表明，KSHV编码的潜伏期基因产物vFLIP和microRNAs簇通过激活NF‐κB信号通路，从而上调叉头框蛋白O1（FoxO1）和FoxO3，并进一步增强宿主细胞的抗氧化防御能力，这对清除KSHV潜伏感染的B淋巴瘤细胞中的ROS至关重要。具体来说，FoxO1或FoxO3的特异性小分子抑制剂AS1842856或shRNAs介导的功能性敲低显著降低PEL细胞的抗氧化能力，从而增加细胞内ROS水平，并进一步诱导KSHV再激活，并最终抑制PEL的发生发展。
综上所述，抑制FoxO1或FoxO3蛋白能显著增加细胞内ROS水平，从而诱导KSHV进入裂解复制期，并最终抑制PEL的发生发展，这为PEL肿瘤的治疗提供了新靶标、新策略和新思路。此外，该研究成果有望进一步扩展到其他病毒相关疾病的治疗。
图1：靶向FoxO蛋白诱导KSHV裂解复制的示意图
相关工作发表在PLoS Pathogens和Journal of Medical Virology上，湖南师范大学李婷婷教授和何善平教授为共同通讯作者，硕士生蓝俊刚及博士生王叶情和岳树盛为论文的共同第一作者。以上工作受到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年科学基金、湖南省教育厅重点项目和湖南省科技计划等项目资助。
文章链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011581
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.28676
